Disolusi 2

Laju disolusi, bila suatu tablet atau sediaan obat lainnya dimasukkan ke dalam beaker yang berisi air atau dimasukan kedalam saluran cerna (saluran gastrotestin), obat tersebut mulai masuk kedalam larutan dari bentuk padatnya. Kalau tablet tersebut tidak dilapisi polimer, matriks padat juga mengalamai disintegrasi menjadi granul-granul, dan granul-granul ini mengalami pemecahan menjadi partikel-pertikel yang halus. Disintegrasi, deagregasi dan disolusi bisa berlangsung secara serentak dengan melepasnya suatu obat dari bentuk diaman obat tersebut diberikan. Tahapan-tahapan ini dipisahkan agar lebih jelas seperti dapat dilihat pada gambar dibah ini.

Evektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorbsi sistemik agaknya tergantung pad alju disintegrasi dari bentuk sediaan dan deagregasi dari granul tersebut. Seringkali disolusi merupakan tahapan yang membatasi atau  tahap yang mengontrol laju bioabsorbsi obat yang mempunyai kelaruatan rendah,karena tahapan ini seringkali merupakan tahapan yang paling lambat dari bebagai tahapan yang ada dalam pelepasan obat darri bentuk sediaan nya dan pejalanannya kedalam sirkulasi sistemik. Disolusi talah dibicarakan oleh Wurster dan Taylor, Wagner, serta leson dan carstensen.

Laju dimana suatu padatan melarut didalam suatu pelarut telah diajukan dalam batasan-batasan kuatitatif oleh Noyes dan Whitney pada tahun 1897 dan telah dikerjakan dengan teliti oleh peneliti lain. Persamaan tersebut bisa dituliskan sebagai:

  =  (  – C )                

Atau   

 =  (  – C )

Dimana M adalah masa zat telarut yang dilarutkan pada waktu t, dM/dt adalah laju disolusi dari mas tersebut (massa/waktu), D adalah koeffisiensi difusi dari zat telarut dalam larutan, S adalah luas permukaan zat padat yang menyentuh larutan, h ketebalan lapisan difusi,  kalarutan dari zat padat, yakni kosentrasi , larutan jenuh  dari senyawa tersebut pad temperatur pada waktu t. Besarnya dC/dt adalah laju disolusi dan v adalah volume larutan.

 Dalam teori disolusi dianggap bahwa lapisan difusi air (aqueous diffusion layer) atau lapisan cairan stagnan dengan ketebalan h ada pad permukaan zat padat yang sedang berdisolusi, seperti ditemukan dalam gambar dibawah. Ketebalan h ini menyyatakan lapisan pelarut stasioner didalam  difusi statis tersebut, pada harga xyang lebih besar dari h, terjadi pencapuran dalam larutan dan obat terdapat pada konsenterasi yang sama C, pada seluruh fase bulk.

Pad antarmuka permukaan padat dan lapisan difusi, x = 0, obat dalam bentuk padat berada dalam keseimbangan dengan obat dalam lapisan difusi. Perbedaan atau perubahan konsetrasi dengan berubahnya jarak untuk melewati lapaisan difusi adalah konstan, seprti terlihat oleh gariis lurus yamg mempunyai kemiringan ( slop) menurun. Ini adalah penurua yang dinyatakan dalam persamaan dalam bentuk (  – C )/h. Persamaan ini membuktikan adanya kesamaan antara persamaan Noyes-Whitney dengan hukum fick pertama.

Jika C jauh lebih kecil dari kelarutan obat, , sistem tersebut digambarkan oleh keadaan sink (sink conditions), dan konsentrasi C bisa dihilangkan ;

dM/dt = /h

dalam penurunan persamaan, h dan s dianggap konstan, tapi masalahnya bukan demikian. Ketebalan lapisan difusi status diubah oleh gaya pengocokan pada permukaan tablet yang sedang melarut dan ini akan ditunjukan nanti. Luas permukaan S jelas tidak tinggal konstan ketika bubuk, granul dan tablet melarut dan  sulit untuk mendapat kan pengukurn S yang tepat selama proses berlangsung. Dalam penyelidikan eksperimental dari disolusi, permukaan bisa dikontrol dengan menempatkan sebuah pellet kompak dalaam sebuah penahan yang menunjukan suattu permukaan dengan luas yang konstan.

Disolusi dari Tablet dan granul, sejumlah metode untuk menguji disolusi dari tablet dan granul secar invitro telah diutarakan. Alat paddle dari Hansen dan suatu alat penlitian menyediakan dua sistem yang tepat. Jika diteliti ke dua alat tersebut hampir sama kecuali pada luas permukaan tablet atau bahan kompak (bahan yang dipadatkan) tersebut tetap konstan ketika obat tersebut melaut.

Contoh ;

Suatu sediaan granul obat seberat 0,55 g dan luas permukaannya 0,28  (0,28 x ) dibiarkan melarut dalam 500 ml air pada C. Sesudah menit pertam, julah yang ada dalam larutan adalah 0,76 g. Kuantitas D/h dikemal sebagai konstanta laju disolusi  k.

Jika kelarutan  dari obat tersebut adalah 15 mg/ml , berrapakah k?

 =  =12,67 mg/detik

12,67 mg/detik = k x 0,28 x   x 15

k = 3,02 x  cm/detik

Dalam contoh ini, 0,670 g larut dalam 500 ml sesudah waktu 1 menit atau 760 mg/500ml = 1,5 . Harga ini satu persepuluh dari kelarutan obat.

k =

k = 3,35 x  cm/detik

jika hasil dibandingkan dengan 3,02 x  c/detik yang didapat dengan menggunakan persamaan yang tidak begitu tepat, ini menunjukan bahwa terjadi keadaaan sink, dan konsentrasi C bisa dihilangkan dari persamaan laju tersebut.

Contoh;

Tebal lapisan difusi dalam contoh diatas diperkiraan 5 x  cm. Hitung D, konfisien difusi, dengan menggunakan persamaan , k = D/h.

D = (3,35 x  cm/detik) x (5 x )

  = 1,68 x

Disolusi Serbuk; Hukum Akar Pangkat Tiga darri Hixson-Crowel. Untuk suatu serbuk  obat yang terdiri dari partikel yang berukuran sama, dapat diturunkan satu persamaan yang menyatakan laju disolusi berdasarkan akar pangkat tiga dari berat partikel tersebut. Jari-jari tidak dianggap konstan.

Partikel bualt mempunyai jari-jari r dan luas permukaan 4π. Melalui disolusi, jari-jari tersebut berkurang dengan dr, dan volume yang sangatkecil dari bagian yang hialang ini adalah:

dV = 4π dr                (18)

untuk N partikel seperti itu, volume yang hilang  adalah;

dV = 4N π dr      (19)

 

Luas permukaan dari N partikel tersebut adalah;

S =        (20)

Sekarang k digunakan massa yang sangat kecil seperti diutarakan oleh hukum Noyes-Whitney,adalah;

-dM = kS dt     (21)

Dimana k digunakan untuk D/h seperti dalam contoh diatas, kerapatan obat dikali dengan volume yang sangat kecil, ρ dV, bisa dibuat sama dengan  dM, atau

- ρ dV =    (22)

Persamaan (19) dan (20) di subtitusi kedalam persamaan  (22) akan menghasilkan;

-4 ρNπ dr = 4N π  dt   (23)

Persamaan (230 dibagi kedua sisinya dengan 4N π memberiakn;

-ρ dr =     (24)

Integrasi dengan r =  pada t = 0 menghasilkan persamaan

r = -      (25)

jari-jari dari partikel bulat tersebut bisa diganti dengan massa dari N partikel dengan menggunakan hubungan

M = Nρ (π/6)       (26)

Dimana d = 2r, adalah dimeter dari partikel. Dengan menggambil akar pangkat tiga dari persamaan (26) menghasilkan;

 = [Nρ(π/6) d        (27)

Diameter d pad persamaan (27) disubtitusi dengan 2r ke dalam persamaan (25) akan memberikan;

 -  = Kt      (28)

Dimana;

K = [Nρ(π/6)  =     (29)

 adalah massa awal dari aprtikel obat. Persamaan  (28) dikenal sebagai hukum akar pangkat tiga () hixson-Crowell, dan k adalah konstanta laju disolusi akar pankat tiga.

Contoh;

Serbuk tolbutamid yang dibuat khusus denggan partikel halus yang berukuran seragam, berdiameter 150 µm, serta beratnya 75 mg. Disolusi obat tersebut ditetukan dalam 1000 ml air pada   sebagai suatu fungsi dari waktu. Tentukan harga K, konstanta laju disolusi akar pangkat tiga, pada tiap interval waktu dan hitung harga rata-rata dari k, dan hasil disusun dalam tabel;

Dalam keadaan dimana tabal lapisan difusi air kira-kira sama dengan atau lebih besar dari ukuran partikel bualt, misalnya partikel mikronized yang diameternya kurang dari 50µm, perubahan jari-jari partikel dengan berubahnya waktu menjadi;

 =  -        (30)

Tabel, Disolusi Serbuk Tolbutamid;

Waktu (menit)	Konsentrasi yang terlarut (mg/ml)	Berat yang Tidak Terlarut (gram)M	-	/ menit
0 10 20 30 40 50	0 O,01970 0,0374 0,0510 0,0595 0,0650	= 0,0750           0,0553           0.0376           0,0240           0,0155           0,0100	0, 0,0406 0,0866 0,1332 0,1724 0,2063	0,0041 0,0043 0,0044 0,0043 0,0041

 :  =  = 0,00424

Dan perkiraan waktu untuk disolusi sempurna, T,(yakni bila  = 0) adalah;

T =           (31)

Contoh;

Dalam praktek kilinik peraktek diazepam (suatu laruatn steril diazepam dalam sirtem consolven (pelarut gabungan) propilenglikol etanol air) seringkali diencerkan beberapa kali dengan injeksi garam normal. Endapan awal dari diazepam yang terjadi tidak berubah pada penambahan larutan garam normal diikuti dengan disolusi sempurna dalam waktu 1 menit dengan pengocokan. Dengan harga  dalam air = 3 mg/ml, ρ =1,0 g/ ml dan D = 5 x /detik, hitung waktu untuk disolusi sempurna jika  = 10 µm (10 x .

T =

  = 33 detik

Jika  = 25µm, T 208 detik